肝細胞癌轉移是臨床治療的核心難題，其中肺轉移為最常見的肝外轉移類型，占比達28%～55%。多數播散腫瘤細胞進入肺循環后會被機體固有免疫系統清除，僅極少數細胞進入休眠狀態，逐步發育為微轉移灶，最終進展為致命的宏轉移。

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由于臨床無法捕捉隱匿的微轉移階段，腫瘤細胞早期免疫逃逸機制、與肺部微環境的協同演化規律始終是腫瘤轉移領域的研究盲區。針對這一難題，近日，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、周儉院士、孫云帆副主任醫師團隊聯合多學科團隊，在《Science》在線發表題為“Spatiotemporal Multi-Omics Uncover Tumor Ecosystem Dynamics During Metastatic Colonization”的研究論文。該研究首次完整還原了腫瘤細胞從播散、休眠、復蘇增殖到宏轉移的全過程，并開創性地將轉移定植劃分為四個時序階段，系統闡明了腫瘤細胞與肺部微環境在時空維度上的協同演化規律。

打破傳統線性調控的轉移研究思維

傳統轉移研究深植于“還原論”思維，習慣于尋找單一驅動基因或線性信號通路，構建“A分子→B表型”的因果鏈條。然而，本研究揭示了一幅更為復雜轉移圖景：轉移腫瘤細胞的命運并非由其內部基因組單向決定，而是在與肺部微環境的持續“對話”中被反復塑造。

具體而言，肺泡上皮細胞可主動“教育”DTC進入休眠狀態，而腫瘤細胞亦能反向重塑免疫微環境，主動構建免疫“荒漠”生態位，并在微轉移向宏轉移的過渡階段，招募CX3CR1?巨噬細胞，后者進一步募集免疫抑制性細胞，為轉移灶生長提供有利“土壤”。

這種“你中有我、我中有你”的雙向馴化與協同進化，打破了“腫瘤主動進攻、微環境被動應答”的傳統框架，將轉移定植重新定義為一場多細胞參與、時序精確的生態演化事件，而非單基因驅動的線性級聯反應。

本研究的另一項貢獻在于建立了“如何研究轉移”的新策略。既往工作多基于體外體系或體內少數離散時間點的取樣，空間鄰域信息與演化過渡態被大量丟失。本研究則首次將連續時間序列與空間微環境鄰域作為獨立的核心變量，納入系統性分析框架，從而將腫瘤轉移研究從分子生物學的“定格分析”推向時空生態學的“動態推演”。

轉移防治的“時機”與“靶點”同等重要

基于上述時空動態規律，研究團隊進一步提出了具有直接臨床指導意義的治療新理念。通過譜系示蹤發現：PHGDH高表達是DTC的“瞬時適應”而非“固有特性”——絕大多數最終形成宏轉移的DTC均曾經PHGDHhigh狀態，但一旦轉移灶長大，PHGDH表達反而下調。這深刻提示，抗轉移治療必須抓住DTC的“適應性窗口期”。

研究引入“動態干預窗口”驗證：即在微轉移階段靶向DTC表觀遺傳調控（H3K27me3）以逆轉“荒漠”生態位，或在微–宏轉移過渡期清除巨噬細胞方能顯著抑制轉移的發生，而在其他階段干預則效果甚微——干預時機與干預靶點同樣重要。

實現腫瘤轉移研究的認知升維與臨床轉化

總結而言，本研究將時間序列與空間互作納入系統性分析框架，不再局限于“基因型-表型”的靜態二維框架，而是將時間序列與空間互作作為獨立變量，系統揭示腫瘤細胞與微環境在連續時空中“雙向協同進化”的相變規律；通過動態干預窗口的驗證，證明干預時機與干預靶點同樣重要，并將癌癥轉移從“分子生物學問題”重構為“時空生態學與系統動力學問題”——這種以自主大科學平臺驅動的“發現型”范式，標志著從“加法式”單基因故事向“拓撲式”系統動態規律的認知升維。

該研究確立PHGDH、CX3CR1?巨噬細胞為腫瘤微轉移精準干預靶點，為建立分階段抗轉移治療提供了新策略，填補了臨床隱匿微轉移干預的研究空白，為惡性腫瘤的抗轉移治療、復發風險分層管控提供了全新理論依據與轉化方向。

復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、周儉院士、孫云帆副主任醫師，基因組多維解析技術全國重點實驗室、華大生命科學研究院吳靚研究員、徐訊研究員，頓慧醫療彭海翔博士，上海科技大學倉勇研究員為本文共同通訊作者；復旦大學附屬中山醫院孫云帆副主任醫師、張澤凡博士、陳俊冰博士、郭瑋主任醫師，西南華大生命科學研究院鐘裕副研究員、劉尚博士、王春青博士，上海科技大學劉旸博士為本文共同第一作者。

原標題：《中山醫院團隊解析肝癌肺轉移定植全過程，解鎖腫瘤免疫逃逸時空機制》

關鍵詞： 靶點 肝癌 微環境 腫瘤細胞 中山醫院